داستان این بازی در ادامه داستان نسخه قبل و در سال 2025 در جریان است و از جایی شروع می شود که دیوید ماسون پسر الکس ماسون که شخصیت اصلی نسخه قبل بود و مامور هارپر و عده ای از سربازانشان وارد یکی از ساختمان های متعلق به فدرال می شوند تا پیرمردی به نام فرانک وودز را پیدا کنند. دیوید و هارپر درمورد تروریستی به نام رائول منندز از وودز سوال می کنند و وودز به آنها می گوید که منندز قبلا به ملاقاتش آمده و به او پیغامی مبنی بر گرفتن انتقام خواهرش به او داده است. هارپر از وودز می خواهد که هر چه اطلاعات درمورد این مرد دارد به آنها بدهد. وودز شروع می کند به گفتن خاطرات خود و الکس ماسون. در روزی از روزها عده ای از مامورین سازمان سیا از جمله هادسون دوست الکس به سراغ الکس می روند و از او می خواهند که به ارتش برگردد و به آنها کمک کند. هادسون به الکس می گوید که فرانک وودز نمرده است و هم اکنون در آنگولا به سر می برد و الکس باید او را نجات دهد. الکس با شنیدن خبر زنده بودن وودز تصمیم می گیرد برای نجات او دوباره به ارتش بپیوندد. الکس با گروهی نظامی به سرکردگی ژنرالی آفریقایی به نام ساویمبی همکاری می کند تا ساویمبی و ارتشش بتوانند بر جنبش مردمی آزادی آنگولا پیروز شوند. پس از این پیروزی هادسون و الکس از ساویمبی می خواهند تا مکان وودز را به آنها بگوید و ساویمبی به آنها می گوید که وودز اسیر مردی نیکاراگوئه ای شده است و در حال حاضر در کشتی او است. در نسخه قبلی بازی وودز و مردی به نام کراوچنکو با هم درگیر می شوند و به ظاهر مرده فرض می شوند اما در حقیقت هیچ کدام نمردند و کراوچنکو وودز را به زندان هانوی هیلتون منتقل می کند. وودز موفق به فرار از زندان می شود اما اسیر افراد دیگری می شود. الکس و هادسون راهی نجات وودز می شوند. آنها وودز را در کانتینری که پر از جسد سربازان آمریکایی و سربازان وودز است پیدا می کنند اما در حین خارج شدن از کشتی هلی کوپتری به کشتی حمله می کند و هر سه نفر ناچار می شوند خود را به ساحل نزدیکی برسانند اما الکس و هادسون متوجه می شوند که اشتباها وارد منطقه سربازان نیکاراگوئه ای شدند. الکس به دنبال ایستگاه رادیویی می گردد تا بتواند پیغامی برای ساویمبی بفرستند اما در حین جستجو با مردی به نام رائول منندز رو به رو می شود. منندز که در حال صحبت کردن با کراوچنکو درباره جنگ های داخلی افغانستان است ناگهان با دیدن الکس رادیو را خاموش می کند. ناگهان سربازان منندز وارد ایستگاه رادیویی می شوند و الکس ناچار می شود منندز را گروگان بگیرد. منندز و الکس با هم درگیر می شوند و در نهایت الکس به چشم سمت راست منندز شلیک می کند و فرار می کند. الکس و وودز و هادسون خود را به ساحل جزیره می رسانند که ناگهان ساویمبی با هلی کوپتری به کمک آنها می آید و آنها را نجات می دهد. بازی به زمان حال برمی گردد و وودز به دیوید می گوید که هدف منندز گرفتن انتقام است. سازمان سیا خواهر و پدر منندز را به قتل رسانده و حال منندز بعد از ده ها سال برای گرفتن انتقام بازگشته است. وودز همچنین می گوید که دولت چین به فناوری دست پیدا کرده که می تواند اکثر وسایل تکنولوژی را کنترل کند و منندز به پشتوانه چین و چند کشور در خاورمیانه توانسته از این فناوری به نفع خود استفاده کند و جنبشی به نام کوردیس دیا را راه بیندازد. منندز نام مستعار خود را به عنوان رهبر این جنبش ادیسیوس گذاشته است اما وودز به دیوید می گوید که ادیسیوس همان منندز است و از دیوید و گروهش می خواهد که تا اتفاقات بدی نیفتاده کار او را یکسره کنند. دیوید و هارپر به همراه دو سرباز دیگر به نام های خاویر سالازار و کرازبی به میانمار می روند تا بتوانند این فناوری را به دست بیاورند. دیوید و گروهش محل نگهداری این فناوری را پیدا می کنند و با دانشمندی به نام اریک بریگنر رو به رو می شوند. اریک به آنها می گوید که این فناوری در اصل عنصر جدیدی به نام سلریوم است که قدرتی فراتر از تجهیزات نظامی دارد و می تواند باعث جنگ سایبری شود. اریک به گروه می گوید که منندز درباره سلاحی به نام کارما صحبت کرده است که اگر در کنار سلریوم استفاده شود دیگر چیزی جلودار منندز نخواهد بود. ناگهان افراد منندز اریک را می کشند اما در همان زمان نیروهای آمریکایی به سرکردگی ژنرال بریگز از راه می رسند و دیوید سلریوم را به او تحویل می دهد. دیوید از سالازار که در اصل متولد نیکاراگوئه است درباره داستان هایی که درباره منندز گفته شده می پرسد. سالازار به او توضیح می دهد که منندز در کودکی شاهد کشتار مردم کشورش به دست ظالمان آمریکایی بوده است و چند سال بعد نیز خواهرش در آتشی تا حد مرگ می سوزد. پس از این حوادث ناگوار منندز و پدرش شروع به فروختن مواد می کنند و پس از مدتی به بزرگترین قاچاقچیان مواد مخدر در نیکاراگوئه تبدیل می شوند. سازمان سیا که منافع خود را در خطر می دید پدر منندز را ترور می کند و پس از این اتفاق منندز شروع می کند به فروختن اسلحه به مجاهدین افغانستان. دیوید دوباره نزد وودز می رود تا درباره خاطرات او در افغانستان بپرسد. وودز به دیوید می گوید که او و الکس و هادسون برای جلب اعتماد مجاهدین افغانستان برای آنها اسلحه می فرستند و حتی به آنها در شکست دادن دشمنان روسیه ای شان کمک می کنند. وودز و الکس با مردی به نام ملا رحمان آشنا می شوند که رهبر گروه مجاهدین است و چندان دلخوشی به آمریکایی ها ندارد. ملا رحمان به وودز و الکس می گوید که اگر جلوی روس ها را بگیرند به آنها در پیدا کردن منندز کمک می کند. وودز و الکس به همراه سربازی چینی به نام ژائو روس ها را شکست می دهند و متوجه می شوند که رهبر روس ها کراوچنکو است. وودز و الکس از کراوچنکو بازجویی می کنند تا درباره منندز اطلاعات بدست بیاورند. کراوچنکو به آنها می گوید که منندز به کشورهای ضعيف اسلحه می فروشد تا آنها بتوانند در برابر آمریکا ایستادگی کنند. همچنین کراوچنکو به آنها می گوید که منندز افرادی نفوذی در سیا نیز دارد که ناگهان هادسون عصبانی می شود و جلوی بازجویی را می گیرد و وودز هم کراوچنکو را می کشد. پس از بازجویی ملا رحمان دستور می دهد که وودز و الکس و ژائو و هادسون را دستگیر کنند و آنها را در بیابان رها کنند تا بمیرند اما به طرز معجزه آسایی الکس خود و دوستانش را نجات می دهد. بازی به زمان حال بر می گردد. بریگز متوجه می شود که ژنرال ژائو در جهت منافع منندز کار می کند و از دیوید و گروهش می خواهد که جلوی برخی از اقدامات او را بگیرند. گروه برخی از پایگاه های ژائو را نابود می کند و مناطقی از جمله ایران و هند و افغانستان را از سلطه منندز خارج می کنند. دیوید برخی خاطرات کودکی اش را به یاد می آورد  که در این خاطرات ظاهرا مرگ پدرش به دست منندز را دیده است. دیوید نزد وودز می رود تا اطلاعات بیشتری بدست بیاورد. وودز به دیوید می گوید که سیا برای پیدا کردن منندز از دولت پاناما و مردی به نام مانوئل نوریگا کمک می گیرد تا بتواند منندز را دستگیر کند. افراد نوریگا به خانه منندز هجوم می آورند و خانه او را به آتش می کشند و به خواهر منندز یعنی جوزفینا آسیب می رسانند. منندز سعی می کند جلوی سربازان نوریگا را بگیرد که ناگهان نیروهای آمریکایی نیز وارد خانه منندز می شوند و وودز نارنجکی به طرف منندز پرتاب می کند. اما متاسفانه نارنجک به سمت اتاق جوزفینا پرت می شود و خواهر منندز می میرد. دیوید دلیل این کار وودز را از او می خواهد و وودز می گوید زمانی که اسیر منندز بوده است منندز برای اینکه بداند سیا چه چیزهایی درباره او می داند وودز را شکنجه کرده و تمامی افراد وودز را جلوی چشمان او کشته است. وودز به منندز اطلاعات را نمی دهد و منندز او را درون کانتینری مملو از اجساد سربازان وودز قرار می دهد. وودز که به شدت به فکر انتقام گرفتن از منندز بوده است با دیدن منندز ناگهان کنترل خود را از دست می دهد و نارنجک را پرتاب می کند. در ابتدا الکس جلوی وودز را می گیرد اما وودز مقاومت می کند و در نهایت نارنجک را پرتاب می کند و خواهر منندز را می کشد. پس از این گفتگو دیوید نزد بریگز می رود. بریگز با استفاده از اطلاعات فردی نفوذی به نام فرید متوجه می شود که منندز با فردی به نام دی فالکو برای پیش بردن نقشه هایش  همکاری می کند. بریگز از دیوید و گروهش می خواهد که به پاکستان بروند و اطلاعات بیشتری درباره منندز و دی فالکو بدست بیاورند. دیوید و گروهش به پایگاه منندز نفوذ می کنند و اطلاعات را بدست می آورند اما منندز که ظاهرا از قبل پیش بینی چنین اقدامی را توسط آمریکایی ها کرده بود ارتش خود را به دنبال دیوید و گروهش می فرستد تا مانع از خروج آنها از پاکستان شوند. در نهایت دیوید و گروهش فرار می کنند و در حین خروج از پاکستان با ژنرال ژائو رو به رو می شوند. دیوید و هارپر و سالازار اطلاعات بدست آمده را بررسی می کنند و متوجه می شوند که برای پیدا کردن کارما باید وارد شهری تحت حفاظت سازمان کلوسوس بشوند. آنها همچنین متوجه می شوند که دی فالکو هم به دنبال کارما است و گروه باید هر چه سریعتر کارما را پیدا کند. گروه دیوید وارد ساختمان سازمان کلوسوس می شوند و به سرور مرکزی سازمان نفوذ می کنند. دیوید متوجه می شود که کارما یک دختر هکر است و از هارپر می خواهد که این دختر را پیدا کند. ناگهان دی فالکو و افرادش وارد ساختمان می شوند و پس از کشتار مردم کارما را می دزدند و سعی می کنند که فرار کنند. در نهایت دیوید موفق می شود دی فالکو را بکشد و کارما را نجات دهد. دیوید نزد وودز می رود تا اطلاعات بیشتری درباره اتفاقاتی که در پاناما افتاد بدست بیاورد. وودز می گوید که پس از حمله به خانه منندز همه فکر می کردند که او مرده است اما یکسال بعد نوریگا و منندز دوباره سر و کله شان پیدا می شود. وودز و الکس از طرف سیا ماموریت پیدا می کنند تا نوریگا را دستگیر کنند اما در حین انجام ماموریت هادسون ماموریت جدیدی به آنها می دهد. آنها باید نوریگا را با زندانی دیگری عوض می کردند و این زندانی کسی نبود جز منندز. وودز و نوریگا راهی کشتن منندز می شوند و وودز موفق می شود او را بکشد اما متاسفانه فردی که وودز به او شلیک کرده الکس ماسون بوده. وودز عصبانی می شود و سعی می کند نوریگا را بکشد اما منندز به پاهای وودز شلیک می کند و او را به محلی می برد که هادسون و دیوید را زندانی کرده است. منندز از وودز و هادسون و دیوید می خواهد که انتخاب کنند کدامیک بمیرند و هادسون خود را قربانی می کند تا دیوید و وودز زنده بمانند. بازی به زمان حال بر می گردد. دیوید بسیار شوکه شده است اما وودز از دیوید می خواهد که مراقب اعضای گروه خود باشد. دیوید و گروهش ماموریت می یابند که ژنرال تیان ژائو را ترور کنند. ژائو ترور می شود و پس از آن دیوید متوجه می شود که  منندز به زودی قرار است حمله خود به چین و آمریکا را آغاز کند. دیوید به بریگز گزارش می دهد و بریگز به دیوید دستور می دهد هر چه سریعتر به یمن بروند و منندز را دستگیر کنند. منندز موفق می شود هارپر را که زودتر از دیوید به یمن رسیده بود را دستگیر کند. منندز از فرید می خواهد که به هارپر شلیک کند و فرید هارپر را می کشد و منندز فرید را در یمن رها می کند. دیوید از راه می رسد و متوجه می شود که هارپر مرده است. فرید مکان منندز را به دیوید می گوید و دیوید به سرعت راهی دستگیری منندز می شود و او را دستگیر می کند. دیوید منندز را به آمریکا می برد تا از او بازجویی کند. منندز به دیوید می گوید که همه این اتفاقات و حوادث به خاطر از دست دادن خواهرش است و آمریکا باید تقاص کارهای خود را پس بدهد. در حین بازجویی از منندز دیوید متوجه می شود که افراد منندز با هواپیماهای زیادی در حال ورود به آمریکا هستند. دیوید از اتاق خارج می شود اما قبل از خارج شدن متوجه می شود که منندز دستبند خود را باز کرده و فرار می کند. منندز خود را به بریگز می رساند و از سالازار می خواهد تا سربازان بریگز را بکشد. منندز نیز بریگز را می کشد و با استفاده از ویروسی به سیستم های نظامی آمریکایی ها نفوذ می کند و آن را تصاحب می کند. دیوید که متوجه خیانت سالازار می شود او را دستگیر می کند و به همراه کرازبی از پایگاه بیرون می رود. پس از این دیوید به تیم اسکورت رئیس جمهور می پیوندد و پس از اسکورت کردن رئیس جمهور دیوید متوجه می شود که منندز مخفیگاهی در هائیتی دارد. دیوید راهی دستگیری دوباره منندز می شود. منندز که حال کنترل تمام دستگاه های نظامی و تکنولوژی را در اختیار دارد به صورت پخش زنده تمام تجهیزات آمریکایی ها را منفجر می کند و خطاب به رئیس جمهور آمریکا می گوید که هدف او از این کار نابودی آمریکا و پایان دادن به ظلم های بی شمار آنها است. دیوید در نهایت موفق می شود منندز را که در حال فرار از هائیتی است را دستگیر کند و او را زندانی کند. در میان پرده های پایانی بازی بسته به انتخاب هایی که در طول بازی انجام داده اید ممکن است پایان بازی متفاوت باشد. در میان پرده های پایانی بازی الکس ماسون را می بینیم که به دیدار وودز می آید و به وودز می گوید که دلیل زنده ماندن او بعد از این همه سال این است که وودز به خوبی به الکس شلیک نکرده است. همچنین پس از مدتی منندز موفق می شود خود را از زندان آزاد کند و انتقام خواهرش را از وودز بگیرد.